LH Family | Nature Biomedical Engineering 期刊发表百迈生物溶瘤矿化细菌的临床前研究结果

近日，苏州百迈生物医药有限公司（简称“百迈生物医药”）与苏州大学、广西医科大学研究团队在《Nature Biomedical Engineering》期刊合作发表了溶瘤矿化细菌项目的临床前研究结果，这是一款潜在的抗肿瘤生物制剂，在临床前研究中显示出卓越的抗肿瘤疗效与安全性，并具有肿瘤微环境调控的作用。根据研究，该技术从原理上不受肿瘤常规耐药机制限制，有望治疗多种实体肿瘤。该技术曾荣获首届全国颠覆性技术大赛-总决赛优胜奖。

对于细菌在肿瘤治疗的应用可以追溯到120多年前的“Coley 毒素”，这是肿瘤免疫治疗最早的实践，然而这个疗法未能及时通过GMP生产标准和现代临床试验鉴定而被FDA在1963年列为未经证实疗法。近年来，针对肿瘤的微生物疗法（如溶瘤细菌、工程细菌疗法等）重新得到了人们的关注，但如何平衡该类疗法的疗效和安全性依然是有待解决的问题。

在这篇论文中，刘庄教授团队与其合作者独辟蹊径地利用生物矿化技术将二氧化锰纳米颗粒矿化在灭活的沙门氏菌表面，赋予灭活的沙门氏菌肿瘤微环境调控能力和增强的免疫激活功能，从而获得了一种能够用于安全且高效的肿瘤免疫治疗的溶瘤矿化细菌。这款溶瘤矿化细菌可以有效改善肿瘤微环境，释放锰离子与细菌的病原体相关分子模式（PAMPs），“序贯性”地通过多个通路激活天然免疫和获得性免疫反应，将免疫抑制型的“冷肿瘤”转化为易被免疫攻击的“热肿瘤”，并在消融肿瘤的同时释放肿瘤相关抗原，在体内产生“内源肿瘤疫苗”，从而有效抑制肿瘤的转移和复发。

多种动物模型的临床前研究表明，溶瘤矿化细菌对多种耐药肿瘤以及大体积肿瘤都显示出极为显著的抑瘤效果，并在头对头动物实验中验证了其在低剂量下即有显著优于市场相关对标产品（溶瘤病毒、卡介苗等）在极限剂量下的抑瘤药效，通过治疗激活的全身特异性免疫反应还可以攻击远端转移的肿瘤细胞。

此外，溶瘤矿化细菌治愈后的小鼠或新西兰兔会获得类似于疫苗的免疫记忆效应，后续在这些动物上接种同样的肿瘤将无法继续生长，这种免疫记忆效应有利于抑制治疗后的肿瘤复发。

图1. 溶瘤矿化细菌用于树鼩原位乳腺癌治疗

除此之外，树鼩，一种亲缘关系与灵长类最接近而被广泛应用于生物医药研究领域的模式动物也被进一步用来检测溶瘤矿化细菌的疗效。通过在树鼩上建立原位乳腺癌肿瘤模型并进行治疗的结果显示，该款细菌能够显著抑制原位乳腺癌的进展，并完全治愈2只树鼩的原位乳腺癌且没有复发。

图2. 基于溶瘤矿化细菌的介入经动脉免疫栓塞术（TAIE）

除了瘤内注射外，溶瘤矿化细菌还可以用作介入经动脉免疫栓塞术（TAIE）治疗原位肝癌的有效治疗剂。考虑到给药的便利性，经皮瘤内注射治疗浅表肿瘤（如皮肤癌、头颈癌、肉瘤）以及TAIE治疗肝癌，也是该细菌临床应用的潜在适应症。

图3. 溶瘤矿化细菌的原理示意图

值得一提的是，与活菌疗法相比，溶瘤矿化细菌采用的灭活细菌在体内无增殖和感染的风险，在远高于治疗剂量下注射实验动物可耐受，安全性有保障。此外，该细菌在局部肿瘤治疗后可以有效激活肿瘤特异性免疫反应，产生“内源肿瘤疫苗”的效应，有利于抑制肿瘤的转移和复发。

目前该技术已从苏州大学转让至百迈生物医药立项为BM501产品管线，并已完成CMC阶段小试研究，进一步完善了公司在肿瘤免疫治疗领域的创新技术储备。

百迈生物医药专注于生物材料交叉学科领域的前沿研究，针对明确临床需求推动原创成果的临床应用转化，特别是以基于生物材料的肿瘤微环境调控技术为突破口，探索差异化创新肿瘤治疗方案。目前首个新药已进入I期临床，同步开展多个项目早期临床试验，完成一项License-out商务合作，正稳步推进多个管线开发。